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2016年12月02日

药物警戒快讯 2016年第10期(总第162期)

 內容提要
英國警示含左炔諾孕酮的緊急避孕藥與肝酶誘導劑聯合使用可能低落緊急避孕效果
加拿大警示2%利多卡因凝膠嬰幼兒嚴重副作用的潛在風險
世界衛生組織提示可能存在甲巯咪唑與橫紋肌溶解症相關的信號

英國警示含左炔諾孕酮的緊急避孕藥與肝酶誘導劑聯合使用可能低落緊急避孕效果
  2016年9月15日,英国药品和医疗产物管理局(MHRA)网站宣布消息,提示肝酶诱导剂,主要是细胞色素P450 3A4(CYP3A4)酶诱导剂,与含左炔诺孕酮的紧急避孕药联合使用,可增加左炔诺孕酮代谢,低落左炔诺孕酮的血药水平,从而导致紧急避孕效果下降。用于治疗下列疾病的药物含有能低落左炔诺孕酮水平的肝酶诱导剂:癫痫(如巴比妥类、扑米酮、苯妥英、卡马西平)、结核病(如利福平、利福布汀)、HIV(如利托那韦、依非韦伦)、真菌熏染(如灰黄霉素)。含有圣约翰草(贯叶金丝桃)的草药也能低落左炔诺孕酮水平。酶诱导剂停用后,CYP3A4酶水平升高可连续长达4周。
  MHRA對醫護人員的兩條最新建議:
  1、對于尋求緊急避孕的婦女,若在過去4周內使用過CYP3A4酶誘導劑的,應該優先接纳非激素類緊急避孕步伐如宮內節育器。如果此法不可行,則使用雙倍左炔諾孕酮常規劑量,即從1.5毫克提高至3毫克。
  2、向此類婦女提供關于不受肝酶誘導劑影響的、有效的長期避孕要领的建議。建議她們進行孕檢,以排除使用含左炔諾孕酮緊急避孕藥後懷孕。如果確定懷孕,建議她們及時就醫。
  上述建議與英國性與生殖康健專家提出的現行指南一致,且對處方藥和非處方藥均適用。左炔諾孕酮緊急避孕藥已經更新說明書包罗了此項建議。
(英國MHRA網站)

加拿大警示2%利多卡因凝膠嬰幼兒嚴重副作用的潛在風險
  2016年8月29日,加拿大衛生部網站發布消息,警示2%利多卡因凝膠嬰幼兒嚴重副作用的潛在風險。近期,加拿大衛生部開展了一項宁静性回顧,旨在評估使用利多卡因凝膠劑導致嬰幼兒嚴重副作用的潛在風險。在此之前,美國食品藥品監督管理局(FDA)曾發布宁静性通告,表明利多卡因凝膠劑不應用于治療嬰幼兒出牙疼痛。FDA還要求在說明書中描述針對此年齡組的嚴重副作用風險。加拿大當前的産品信息是不建議將利多卡因凝膠用于嬰幼兒出牙疼痛。同時,加拿大兒科學會制定了出牙期指南,該指南也不支持使用此類産品。
  在加拿大,2%利多卡因凝膠主要用于減輕口腔疼痛及不適,或體格檢查及手術前的口腔麻醉,共有4種非處方2%利多卡因凝膠産品在上市銷售。加拿大衛生部經宁静性評估後認爲:目前在加拿大未發現有使用2%利多卡因凝膠導致嚴重副作用的病例。國際醫學文獻綜述顯示,在嬰幼兒中共報告了13例使用2%利多卡因凝膠産品導致嚴重副作用的病例。在FDA報告的年齡爲5個月至4歲嬰幼兒中,2%利多卡因凝膠與嚴重副作用(癫痫、重度腦損傷、心髒問題及死亡)相關。盡管加拿大的産品信息不建議使用2%利多卡因凝膠用于出牙疼痛,但是某些産品的說明書和給藥說明並未指明給藥時間間隔。這可能導致患者攝入高水平利多卡因,從而使嬰幼兒産生嚴重副作用。因此,加拿大衛生部正在與2%利多卡因凝膠産品的生産企業相助更新産品信息,警示嬰幼兒的嚴重副作用風險,並明確給出獲批適應症的使用說明。
(加拿大衛生部網站)

世界衛生組織提示可能存在甲巯咪唑與橫紋肌溶解症相關的信號
  甲巯咪唑亦稱他巴唑,可抑制甲狀腺激素合成,從而有效治療甲狀腺成果亢進。甲巯咪唑用于各種類型的甲狀腺成果亢進症。輕度不良反應包罗胃腸疾病、皮膚反應及包罗肌痛在內的其他各種反應。嚴重不良反應包罗抑制骨髓細胞生成(粒細胞缺乏、粒細胞減少、血小板減少和再生障礙性貧血)、藥物熱、狼瘡樣綜合征、胰島素自身免疫綜合征、肝炎、動脈周圍炎及低凝血酶原血症。
  橫紋肌溶解症的特征爲包罗電解質、肌紅卵白和其他肌漿卵白(例如:肌酸激酶、醛縮酶、乳酸脫氫酶、丙氨酸轉氨酶及天冬氨酸轉氨酶)在內的肌肉細胞內容物漏出進入血循環。肌肉細胞大面積壞死(表現爲四肢無力、肌痛、腫脹、以及常見的無血尿的總色素尿)是創傷性及非創傷性橫紋肌溶解症的配合特征。重度橫紋肌溶解症可能引發急性腎損傷。橫紋肌溶解症存在許多可能的致病原因,包罗創傷、勞累、肌肉缺氧、遺傳缺陷、熏染、體溫改變、代謝和電解質紊亂、藥物及毒素,其中藥物包罗降脂藥(如他汀類及貝特類)、酒精、海洛因和可卡因。
VigiBase中的報告
  截至2015年9月1日,世界衛生組織藥品不良反應病例報告數據庫(VigiBase)中共有20例橫紋肌溶解症與甲巯咪唑相關的個例報告(表1)。去除1例疑似重複病例後,這些報告分別來自日本(16例)、德國(2例)和西班牙(1例)。患者年齡介于9~77歲之間,中位數是39歲。男性10例,女性9例。
  在19例病例中,13例甲巯咪唑是唯一的懷疑藥品,存在其他懷疑藥品的6例病例中,4例分別報告了丙硫氧嘧啶、瑞舒伐他汀、酮替芬及並用藥品不詳,1例報告了阿普唑侖、比索洛爾、坎地沙坦、呋塞米、蘭索拉唑、丙硫氧嘧啶、螺內酯和華法林,另一病例疑似甲巯咪唑與辛伐他汀存在相互作用。12例報告了並用藥品,3例病例的並用藥品用于房顫,2例病例用于甲狀腺相關疾病,另有數例病例的並用藥品用于心血管疾病,其余病例的並用藥品用于治療其他多種疾病。18例報告了甲巯咪唑的給藥途徑,其中17例報告爲口服給藥,1個病例中爲靜脈給藥。16例報告了藥品使用的適應症,其中10例爲Basedow病、3例爲甲狀腺成果亢進、2例爲甲狀腺毒症、其余爲毒性彌漫性甲狀腺腫。15例報告了藥品的使用劑量,從每日2.5mg至80mg不等,由于劑量是通過調整達到最佳維持劑量,許多病例的用藥劑量也存在變化。
  13例報告了不良反應發生時間,範圍是用藥後2天至6個月,中位數約爲2個月。
  14例報告了橫紋肌溶解症的結局,其中12例患者爲痊愈或好轉,2例爲尚未好轉。在12例報告痊愈的病例中,大概有7例停藥、3例低落藥物劑量、1例在反應出現前停藥,剩余1例病例的藥品使用情況不詳。在1例報告痊愈的病例中,再次用藥後反應再次發生。
  大多数(13例)病例的不良反响只陈诉了橫紋肌溶解症,其他6例另有其他不良反响陈诉,但只有可能与底子病有关的白细胞异常及甲状腺成果减退陈诉了两次;仅1例陈诉了肾成果障碍,但仅是肾成果异常,而非急性肾损伤。橫紋肌溶解症的特点是肌酸激酶(CK)升高,12份陈诉提供了CK检测值,最大值范畴是927IU/L ~66580 IU/L(中位数为4406 IU/L)。
  文獻報告
  在甲巯咪唑相關文獻中,雖然提到了肌痛是一種可能的不良反應,但卻未提及橫紋肌溶解症。1篇文獻描述了與甲巯咪唑相關的橫紋肌溶解症,這是報告此相關性的首例病例,見表1中的病例18。文獻中還報告了另一種抗甲狀腺藥物——卡比馬唑(在體內轉化爲甲巯咪唑)是導致橫紋肌溶解症的可能原因,其中,Seow等報告了3例卡比馬唑(甲亢平)治療期間發生橫紋肌溶解症的患者。值得關注的是,在卡比馬唑的文獻中有肌病的個例報告。
  討論
  VigiBase中的病例報告表明可能存在甲巯咪唑與橫紋肌溶解症相關的信號。19例病例中有13例甲巯咪唑是唯一的懷疑藥物,其余6例存在其他疑似藥物。
  在病例7中,瑞舒伐他汀是配合的懷疑藥物。衆所周知,他汀類藥物是導致橫紋肌溶解症的原因,並且是非常可能的原因。該例患者使用瑞舒伐他汀9天後發病,停止使用瑞舒伐他汀後痊愈。這似乎比使用甲巯咪唑更能指示因果關系,患者是在使用甲巯咪唑6個月後出現反應,但減少甲巯咪唑劑量後同樣也痊愈了。如下面所討論的,甲巯咪唑與瑞舒伐他汀存在相互作用的可能性,但是瑞舒伐他汀比辛伐他汀參與細胞色素P450(CYP)相互作用的可能性更小。在病例20中,報告者懷疑辛伐他汀與甲巯咪唑間存在相互作用。甲巯咪唑已被證明是CYP3A4抑制劑,罢了發表的病例報告顯示了甲巯咪唑與紅黴素間的相互作用,衆所周知,後者由CYP3A4代謝,該酶的抑制可導致紅黴素蓄積,從而發生毒性作用。在病例20中,甲巯咪唑可能抑制了辛伐他汀的代謝,並導致藥物蓄積,從而使患者對橫紋肌溶解症更易感。病例20的確切日期無法獲知,但是由于橫紋肌溶解症與甲巯咪唑相關,應該發生在甲巯咪唑開始使用後6天內。另一方面,該名患者已經使用了4個月的辛伐他汀,辛伐他汀單藥或與甲巯咪唑的相互作用似乎是更可能的原因。在病例3和4中,丙硫氧嘧啶也是疑似藥物,盡管無法獲知日期來確定因果關系,但丙硫氧嘧啶産品信息中將肌病列爲不良反應,且是可能性更大的原因。在病例15中,一個未知藥物爲配合懷疑藥物,該藥物的性質雖然未知,但是在甲巯咪唑停藥後,仍被繼續使用,而患者痊愈,所以甲巯咪唑似乎是更可能的原因。在病例17中,酮替芬也是懷疑藥物,盡管無法獲知日期來確定因果關系,但是酮替芬的産品信息中無任何肌肉作用的參考信息,沒有理由懷疑其是更可能的原因。病例6報告了其他懷疑藥物,包罗丙硫氧嘧啶、阿普唑侖、比索洛爾、坎地沙坦、呋塞米、蘭索拉唑、螺內酯和華法林。在此情況下,在橫紋肌溶解症發作前5周,患者用丙硫氧嘧啶取代了甲巯咪唑,因此甲巯咪唑似乎不太可能是致病原因,而丙硫氧嘧啶則更有可能。其他7個藥物的作用尚不明確,但似乎無一爲可能的致病原因。
  13例報告了不良反應發生時間,範圍是2天至6個月,中位數約爲2個月。這似乎又切合甲巯咪唑相關事件。
  14例報告了橫紋肌溶解症的結局。在12例報告痊愈的病例中,大概有7例停藥、3例減低劑量、1例在出現反應前停藥,另1例藥品使用情況不明。在1例痊愈病例中,再激發後反應複發。觀察到的10例病例停藥或減低劑量後痊愈以及再激發後複發都強烈表明是藥品導致的作用。
  在文獻中,1篇報道描述了橫紋肌溶解症與甲巯咪唑相關。另外,還有1篇關于卡比馬唑的報道中,3例患者在卡比馬唑治療期間發生橫紋肌溶解症。衆所周知,甲狀腺成果減退可導致肌病和橫紋肌溶解,甲巯咪唑引起甲狀腺成果減退也成爲一個可能的原因。但是,僅有2例病例報告了甲狀腺成果減退的不良反應,所以這一推論似乎又不太创建。
  有趣的是,19例患者中有16例爲日本病例。但沒有文獻證據顯示日本人群的甲巯咪唑代謝有所差别。日本病例比例較高可能與藥品的使用情況有關。
  結論
  總而言之,現有的19例使用甲巯咪唑相關的橫紋肌溶解症報告似乎是一個信號。盡管19例報告中的6例有其他疑似藥物,但甲巯咪唑似乎是最能解釋此6例報告中的2例以及其他13例(甲巯咪唑是唯一的疑似藥物)的原因。不良反應發生時間與藥品導致作用的特征相符。12例患者中的10例停藥或減量後痊愈或好轉,該去激發結果也非常支持藥物所致的因果關系。還有1例陽性再激發反應的報告。甲巯咪唑産品說明書中雖然提到肌痛是可能的不良反應,但卻未提及橫紋肌溶解症。在卡比馬唑(體內轉化爲甲巯咪唑)文獻中,有肌病的個例病例報告。在文獻中,有1篇報道描述了橫紋肌溶解症與甲巯咪唑相關,别的,還有1篇文獻稱在卡比馬唑治療期間出現3例橫紋肌溶解症患者。
表1.VigiBase中橫紋肌溶解症與甲巯咪唑相關的病例報告列表

病例 年齡/性別 其他疑似藥物(S)、相互作用的藥物(I)或合並用藥(C) 不良反應(WHO-ART首選術語) 結局
1 9 / 男 羧甲司坦、酪酸梭菌活菌/糞腸球菌/糖化菌、未知藥物(均爲C) 橫紋肌溶解症 好轉
2 13/女 橫紋肌溶解症,甲状腺成果减退症 未知
3 27/女 丙硫氧嘧啶(S) 橫紋肌溶解症 未知
4 27/女 丙硫氧嘧啶(S) 橫紋肌溶解症 未知
5 57/男 比索洛爾、非布司他、華法林(均爲C) 橫紋肌溶解症 痊愈
6 33/男 阿普唑侖、比索洛爾、坎地沙坦、呋塞米、蘭索拉唑、丙硫氧嘧啶、螺內酯和華法林(均爲S) 橫紋肌溶解症 好轉
7 66/男 瑞舒伐他汀(S)
比索洛爾、達比加群、坦洛新(均爲C)
橫紋肌溶解症 好轉
8 58/男 吡西卡尼、普萘洛爾(均爲C) 橫紋肌溶解症 痊愈
9 38/女 阿羅洛爾、西替利嗪(均爲C) 橫紋肌溶解症 痊愈
10 72/女 橫紋肌溶解症 尚未好轉
11 39/男 心得安、丙硫氧嘧啶(均爲C) 橫紋肌溶解症 好轉
12 35/男 橫紋肌溶解症、中性粒细胞淘汰症 未知
13 46/女 丙硫氧嘧啶(C) 橫紋肌溶解症 痊愈
14 77/女 橫紋肌溶解症 未知
15 53/男 未知藥物(S)
比索洛爾、達比加群(均爲C)
橫紋肌溶解症、甲状腺成果减退症 好轉
16 35/男 人胰島素(C) 橫紋肌溶解症、枢纽痛、发热、粒细胞淘汰 未知
17 14/女 酮替芬(S) 橫紋肌溶解症 好轉
18 34/女 口服避孕药 (C) 橫紋肌溶解症 痊愈
19 62/男 多巴酚丁胺、肝素、去甲腎上腺素、哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉(皆爲C) 橫紋肌溶解症、肌病、肾成果异常 痊愈
20 69/女 辛伐他汀(I)
依那普利、苯丙香豆素、吡咯他尼、普萘洛爾(皆爲C)
橫紋肌溶解症、肌酸磷酸激酶升高、麻痹等 尚未好轉
  注:病例3和4爲疑似重複病例。

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