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2016年10月18日

藥物警戒快訊 2016年第9期(總第161期)

 

內容提要

美國警告阿片類與苯二氮卓類等藥物聯合使用導致的嚴重風險
加拿大進一步限制可待因在兒童和青少年中的使用
加拿大評估氫可酮導致兒童與青少年呼吸抑制風險
加拿大警告抗抑郁藥引起的閉角型青光眼風險
日本發布過氧苯甲酰等藥品說明書更新信息

美國警告阿片類與苯二氮卓類等藥物聯合使用導致的嚴重風險

  2016年8月31日,美國食品藥品理局(FDA)評估發現,阿片類藥物與苯二氮卓類或其他抑制中樞神經系統(CNS)的藥物聯合使用的現象日益增多,這種聯适用藥會導致嚴重的副作用,包罗呼吸減慢或呼吸困難,甚至死亡。爲減少阿片類與苯二氮卓類或阿片類與其他CNS抑制劑聯合使用的情況,FDA提出嚴重警告,要求在阿片類鎮痛藥和止咳藥以及苯二氮卓類藥物的說明書中添加黑框警告。

  阿片類藥物是強效麻醉藥,用于治療無法使用其他鎮痛藥或其他鎮痛藥不能充实緩解疼痛的患者。阿片類的嚴重風險包罗誤用、濫用、成瘾、過量和死亡。阿片類(如可待因和氫可酮)還被批准與其他藥物聯合治療咳嗽。苯二氮卓類藥物爲一類廣泛使用的藥物,可以治療包罗焦慮、失眠和癫痫發作在內的疾病症狀。阿片類和苯二氮卓類藥物都會抑制CNS。

  FDA審查的多項研究結果顯示,聯合使用阿片類和苯二氮卓類、其他抑制CNS藥物或酒精可出現嚴重風險。

  合並使用苯二氮卓類與阿片類藥物

  FDA开展的两项研究显示,归并使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物呈上升趋势,归并使用苯二氮卓类和阿片类的误用、滥用和过量的频次增加,这是凭据国度急诊科(national emergency department,ED)就诊数据和过量死亡率测算所得的结果。

  第一項研究評估合並使用阿片類鎮痛藥和苯二氮卓類的使用模式。2002年至2014年間,每年配發阿片類藥物的患者數量增加8%,從7500萬增加至8100萬,每年配發苯二氮卓類藥物的患者數量增加31%,從2300萬增加至3000萬。在此期間,阿片類鎮痛藥治療患者同時接受苯二氮卓類處方藥的比例增加41%,也就是說,和2002年相比,2014年阿片類鎮痛藥合並苯二氮卓類的患者數量增加250萬以上。接受合並處方藥概率最高的亞組是女性和65歲以上長期使用阿片類鎮痛藥的患者。然而,如果接纳絕對數字,則阿片類鎮痛藥的非長期使用者合並用藥的數量最多,因爲這個患者群的數量遠遠大于長期使用者。

  第二项研究使用药物滥用警示网(Drug Abuse Warning Network,DAWN)阐发非医疗目的使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类后ED就诊数据,使用国度重要统计系统多因死亡文件(National Vital Statistics System Multiple Cause-of-Death file)阐发与处方阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物有关的药物过量死亡数据。从2004年至2011年,非医疗目使用后ED就诊的产生率(包罗阿片类镇痛药和苯二氮卓类),从每10万患者11例增加至34.2例(p<0.0001)。同一时期内,阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物过量死亡率(包罗处方剂量和大于处方剂量)从每10万人0.6例增加至1.7例(p<0.0001)。在这段时间内,使用苯二氮卓类药物的患者,产生阿片类镇痛药过量死亡的比例,从18%增加至31%(p<0.0001)。

  医学文献中另外两项研究显示出使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物的患者产生不良事件的风险上升的更直接证据。在北卡罗莱纳州开展的前瞻性视察性行列研究发明,联合使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物的患者中,过量死亡率(7.0/10,000患者年;95%CI:6.3-7.8)比单独使用阿片类镇痛药的患者(0.7/10,000患者年;95% CI:0.6-0.9)超过10倍以上。另有一项行列研究评估了2004-2009年的退伍军人康健管理数据,发明归并使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物的患者,药物过量死亡的风险增加。与没有苯二氮卓类用药史的患者相比,具有苯二氮卓类用药史的患者使用阿片类镇痛药过量致死的风险升高(HR= 2.33,95%CI: 2.05 2.64),那些目前使用苯二氮卓类处方药的患者产生过量致死的风险增加类似(HR=3.86,95%CI: 3.49 4.26)。别的,随着苯二氮卓类药物每日剂量增加,药物过量死亡的风险增加。

  根據這四項研究描述的合並使用阿片類鎮痛藥和苯二氮卓類藥物現象增加以及合並使用後危害增加的趨勢,FDA要求在阿片類鎮痛藥和阿片類止咳藥以及苯二氮卓類藥物的說明書中添加新的黑框警告信息。說明書的警告和注意事項、藥物相互作用和患者用藥建議信息部分也要做出相應修訂。

合並使用阿片類藥物和其他CNS抑制劑

  近期文獻發表的研究顯示,合並使用阿片類鎮痛藥與CNS抑制劑(除苯二氮卓類外,包罗酒精)也與嚴重不良事件相關。一項研究報告稱,在判定苯二氮卓類藥物是死亡原因的報告中,合並使用阿片類鎮痛藥的占77%,在判定阿片類鎮痛藥是死亡原因的報告中,合並使用苯二氮卓類藥物的占30%。這項研究還阐发了這些死亡病例中其他CNS抑制劑(包罗巴比妥類、抗精神病藥、鎮靜催眠藥、抗癫痫藥、抗帕金森病藥、麻醉藥、自主神經系統藥物和肌肉松弛劑)的影響,發現部分使用阿片類鎮痛藥的病例,這些CNS抑制劑也是死亡的促發因素。第二項研究阐发了2010年DAWN數據,發現18.5%的阿片類鎮痛藥濫用相關ED就診與酒精有關,22.1%的阿片類鎮痛藥相關死亡與酒精有關。

  所有研究都是基于阿片類鎮痛藥開展的,然而由于藥理特性類似,因此預期合並使用阿片類止咳藥和苯二氮卓類、其他CNS抑制劑或酒精的風險與阿片類接近是公道的。根據這些研究,阿片類鎮痛藥和止咳藥的黑框警告也會強調與其他CNS抑制劑合並使用的風險。

  考慮到使用藥物輔助療法(MAT)治療阿片類成瘾和依賴的獨特醫療需求和獲益/風險,FDA將繼續評估合並使用苯二氮卓類和MAT藥物的可用證據。

  FDA提醒醫務人員,應該限制阿片類鎮痛藥與苯二氮卓類或其他CNS抑制劑聯合使用,僅用于其他替代療法療效不充实的患者。如果合並處方這些藥物,應該將每種藥物的劑量和療程限制在能夠達到理想臨床療效的最低水平。FDA警告患者和看護者注意呼吸減慢、呼吸困難和/或鎮靜的風險,以及相關的體征和症狀。制止給正在使用苯二氮卓類或其他CNS抑制劑(包罗酒精)的患者處方阿片類止咳藥。

  合並使用阿片類藥物與苯二氮卓類、其他CNS抑制劑或酒精的患者,如果出現少見的頭暈或眩暈、極度嗜睡、呼吸減慢、呼吸困難或無反應,應該立即就醫。無反應是指患者不能正常回應或做出反應,大概不能喚醒患者。如果對使用阿片類或苯二氮卓類還有疑問或擔憂,應與醫務人員溝通。

FDA列出的阿片類、苯二氮卓類藥物和其他CNS抑制劑如下:
·阿片類鎮痛止咳處方藥:阿芬太尼(alfentanil)、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、二氫可待因、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、哌替啶、美沙酮、嗎啡、羟考酮、羟嗎啡酮(oxymorphone)、噴他佐辛、瑞芬太尼、舒芬太尼、他噴他多(tapentadol)、曲馬多。
·苯二氮卓类:阿普唑仑、氯氮卓、氯巴占(clobazam)、氯硝西泮、氯拉卓酸(clorazepate )、地西泮、艾司唑仑、氟西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、夸西泮(quazepam)、替马西泮(temazepam )、三唑仑。
·其他镇静催眠药:仲丁巴比妥钠(butabarbital sodium)、右佐匹克隆、戊巴比妥、雷美替胺(ramelteon)、司可巴比妥钠、苏沃雷生(suvorexant)、扎来普隆、唑吡坦。
·肌肉松弛劑:巴氯芬、卡立普多(carisoprodol)、氯唑沙宗、環苯紮林(cyclobenzaprine)、丹曲林鈉、美他沙酮(metaxalone)、美索巴莫、奧芬那君(orphenadrine)、替紮尼定。
·抗精神病藥:阿立哌唑、阿塞那平(asenapine)、卡利拉嗪(cariprazine)、氯丙嗪、氯氮平、氟奮乃靜、氟哌啶醇、伊潘立酮(iloperidone)、洛沙平、魯拉西酮(lurasidone)、嗎茚酮(molindone)、奧氮平、帕利哌酮、奮乃靜、pimavanserin、喹硫平、利培酮、硫利達嗪、替沃噻噸(thiothixene)、三氟拉嗪、齊拉西酮。

(美國FDA網站)


加拿大進一步限制可待因在兒童和青少年中的使用

  在2013年和2015年,因含可待因藥品與危及生命的呼吸問題的潛在風險相關,加拿大衛生部對含可待因藥品實施了宁静性審查,當時建議,在年齡爲12歲以下的兒童中,不再使用含可待因的藥品。加拿大衛生部近期實施了新的宁静性審查,旨在進一步評估可待因在兒童及青少年患者中存在的嚴重呼吸問題,以決定在該年齡組中是否需要接纳更多步伐來管理此風險。

  可待因經肝髒轉化爲嗎啡,這兩種藥品均屬于阿片類藥物。已知阿片類藥物可以減緩呼吸速度,攝入過多阿片類藥品可減緩呼吸且足以危及生命。有些患者是超快速代謝者,這意味著他們可以更迅速和完全地將可待因轉化爲嗎啡,在攝入含可待因藥品後,他們的血液中更可能含有大于預期量的嗎啡,因此會越发危險。在加拿大,含可待因藥品用于治療疼痛及止咳。可待因可單用或與其他藥物聯用,一些含可待因藥品僅可通過處方獲得,而其他爲非處方藥。對于含可待因的非處方藥,消費者在購買前,必須咨詢藥劑師。含可待因藥品的宁静性信息提示,如果患者患有導致呼吸困難的疾病,如哮喘、慢性肺病或其他呼吸問題,應禁用含可待因的藥品。

  在宁静性審查進行期間,加拿大衛生部共收到8例可能與處方可待因治療疼痛有關且年齡在18歲以下有呼吸問題的加拿大患者病例。這些病例中的6例發生在年齡爲12歲以下的兒童中,其中3例死亡。8例病例中的4例發生在手術切除扁桃體或淋巴組織後的兒童中。值得注意的是,與含可待因藥品同一時間攝入的其他藥物也可能導致患者的呼吸問題。另外發現,在發表的患者年齡爲18歲以下、使用可待因治療疼痛的7例國際病例中,處方可待因可能與嚴重呼吸問題相關聯。7例中的6例爲12歲以下兒童,其中4例死亡。7例病例中的5例發生在手術切除扁桃體或淋巴組織的兒童中。值得注意的是,這些兒童罹患的其他疾病也可能導致呼吸問題。

  自2013審查以來,加拿大衛生部尚未收到任何兒童或青少年使用可待因非處方藥治療疼痛或止咳導致嚴重呼吸問題的病例。在年齡爲12歲至18歲的患者(包罗2013審查前的患者)的國際病例報告中,因信息不敷無法推斷可待因導致所報告的副作用。報告中缺乏可待因使用劑量相關的信息,以及是否與在加拿大使用的非處方藥的規格相似。自2013年審查以來,科學文獻中未報告涉及使用非處方規格的可待因的新病例。總體而言,與2013年審查發現的情況相比,未發現新證據表明可待因非處方藥的使用導致的嚴重呼吸問題風險有所變化。

  一些報告很好地描述了未滿18歲患者使用可待因處方藥治療扁桃體或淋巴組織切除術後的疼痛時導致的危及生命的呼吸問題。因此,加拿大衛生部與生産商相助,更新了産品宁静性信息,使可待因處方藥在兒童和青少年中不再用于此項治療。

  加拿大衛生部仍然建議,含可待因的藥品不在12歲以下的兒童中使用。對于存在呼吸疾病的患者,無論年齡巨细,均建議應謹慎使用。與加拿大市場中的所有康健産品一樣,加拿大衛生部將繼續監測可待因的副作用信息,確定和評估其潛在危害。

(加拿大衛生部網站)


加拿大評估氫可酮導致兒童與青少年呼吸抑制風險

  2016年7月28日,加拿大衛生部發布信息,警告過量攝入氫可酮導致兒童和青少年呼吸抑制。含氫可酮的産品說明書已對此風險提出了警告,這一風險存在于包罗兒童在內的所有年齡組中。加拿大衛生部針對氫可酮開展了宁静性評估,進一步研究兒童與青少年中的嚴重呼吸抑制風險,此次宁静性評估源于針對可待因(另一種阿片類藥物)的審查,以明確是否需要接纳更多的宁静性步伐。

  氫可酮是一種阿片類處方藥物,用于緩解劇烈幹咳(無痰),自20世紀50年代末在加拿大上市銷售。加拿大建議可將一些含氫可酮産品用于6歲以下兒童。然而近年來,氫可酮在兒童和青少年中的處方數量(首次購藥和再次購藥)從2010年的42,000下降至2014年的28,000。

  此次加拿大衛生部共評估了7例涉及兒童和青少年使用氫可酮期間出現嚴重呼吸問題或氫可酮過量的報告。2例報告分別涉及7歲和15歲兒童,1例認爲與氫可酮使用相關,另1例提供的信息不敷,無法對因果關系進行評估。涉及6歲以下兒童報告5例,進一步阐发發現3例認爲與氫可酮使用相關。其中2例報告了死亡事件,分別涉及1名2歲兒童和1名5歲兒童,1例認爲與氫可酮使用相關,另1例報告提供的信息不敷,無法判定死亡是否與氫可酮相關。

  通過對已發表文獻所進行檢索,發現了1例涉及3歲兒童的國外病例,患兒使用氫可酮後發生了嚴重呼吸困難並死亡,進一步審查後發現該事件可能與氫可酮的使用相關。絕大多數病例中,兒童所使用的氫可酮劑量高于其年齡組推薦劑量。根據目前關于氫可酮副作用的證據,尚不能確定氫可酮與可待因一樣,是由于代謝速率問題造成的呼吸困難。

  加拿大衛生部將與生産商相助,更新氫可酮的産品信息,說明不再推薦6歲以下兒童使用本品。

(加拿大衛生部網站)


加拿大警告抗抑郁藥引起的閉角型青光眼風險

  加拿大衛生部網站2016年8月12日發布信息稱,在獲悉美國食品藥品管理局正在審查抗抑郁藥的閉角型青光眼風險後,加拿大衛生部實施了一項宁静性評估。本次評估旨在確定加拿大抗抑郁藥産品信息中閉角型青光眼的現有風險信息是否准確,以及是否與當前科學證據相符。

  閉角型青光眼是一種嚴重眼部疾病,表現爲眼內房水排出受阻引起眼內壓驟增,從而導致疼痛及視力模糊。如不及時治療,閉角型青光眼可導致永久性視力喪失。抗抑郁藥是廣泛使用的藥物,自20世紀50年代以來在加拿大上市銷售,用于治療抑郁症、焦慮症、強迫症、失眠和創傷後應激障礙等疾病。自2009年以來,加拿大的抗抑郁藥處方以每年5.6%的平均速率增長,2013年據估計已開具4050萬份抗抑郁藥處方。加拿大衛生部宁静性審查著重于在加拿大上市的下列23種抗抑郁藥:地昔帕明、丙米嗪、氯米帕明、多塞平、曲米帕明、阿米替林、去甲替林、馬普替林、米氮平、苯乙肼、嗎氯貝胺、tranylcypromine、氟西汀、西酞普蘭、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、艾司西酞普蘭、文拉法辛、度洛西汀、去甲文拉法辛、曲唑酮、安非他酮。

  在審查期間,從差别來源共檢索到163例使用抗抑郁藥相關的閉角型青光眼的報告,加拿大衛生部通過加拿大警戒計劃收到2例此類報告。在審查期間,從差别來源共檢索到2226例使用抗抑郁藥相關的瞳孔擴大的報告,加拿大衛生部通過加拿大警戒計劃收到130例此類報告。衆所周知,瞳孔放大是一項危險因素,可導致某些患者(眼內房水通道狹窄患者)發生閉角型青光眼。

  審查發現抗抑郁藥的使用與閉角型青光眼有關聯,且差别抗抑郁藥引起閉角型青光眼的風險水平無差異。因此,加拿大衛生部建議在所有抗抑郁藥的産品信息中列出閉角型青光眼的潛在風險。加拿大衛生部與抗抑郁藥産品生産商相助,更新了加拿大産品信息,納入與抗抑郁藥使用相關的閉角型青光眼的風險警告。

(加拿大衛生部網站)


日本發布過氧苯甲酰等藥品說明書更新信息

  日本厚生劳动省(MHLW)和药品医疗器械管理局(PMDA)近期宣布了有关过氧苯甲酰等药品说明书更新信息,这些信息刊载在2016年第4期《WHO Pharmaceuticals Newsletter》上。

  過氧苯甲酰制劑(Bepio和Duac複合凝膠)的說明書已更新,在注意事項中納入了廣泛腫脹風險。過氧苯甲酰的適應症爲尋常性痤瘡,可作爲單藥或與克林黴素(Duac複合凝膠)聯用。在日本,共有7例病例在使用過氧苯甲酰後報告了皮膚症狀。在這些病例中,6例病例的因果關系無法排除。在研究了現有證據及聽取專家建議後,MHLW/PMDA得出結論:需要將紅斑、腫脹蔓延至整個面部及頸部的病例報告將作爲一項注意事項参加說明書。

  縮宮素用于誘導和增強子宮收縮及治療子宮出血。在日本共報告了5例與使用縮宮素相關的過敏病例,其中3例病例的因果關系無法排除(1例屬于說明書禁忌的情況)。在研究了現有證據及聽取專家建議後,MHLW/PMDA宣布對縮宮素說明書進行修訂。

  二膦酸鹽類藥品(依替膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、利塞膦酸、唑來膦酸、米諾膦酸和伊班膦酸)的說明書已更新,納入外耳道骨壞死風險。二膦酸鹽的適應症是骨質疏松症、Paget骨病,或用于早期或晚期異位骨化的預防。在歐洲,外耳道骨壞死被列入二膦酸鹽産品特征提要中。别的,在日本及其他國家,二膦酸鹽治療患者中已有病例報告。在研究了現有證據及聽取專家建議後,MHLW/PMDA得出結論:有须要對說明書進行修訂。

  雙氯芬酸制劑(Voltaren和Rectos)的說明書已更新,在不良反應部分納入胃腸道狹窄和梗阻風險。雙氯芬酸是一種非甾體抗炎藥,用于緩解疼痛和抗炎。在日本,共有5例病例報告胃腸道狹窄或梗阻與使用雙氯芬酸相關。在這些病例中,4例病例的因果關系無法排除(1例病例爲超說明書用法用量)。别的,公司焦点數據表(CCDS)已更新。在研究了現有證據及聽取專家建議後,MHLW/PMDA得出結論:有须要對說明書進行修訂。

  左乙拉西坦(E Keppra)的说明书已更新,在不良反响部分纳入急性肾衰竭的风险信息。左乙拉西坦用于治疗癫痫患者(包罗继发性全身性癫痫发作)的癫痫部分性发作;左乙拉西坦还作为其他抗癫痫药物的帮助用药,在其他抗癫痫药物缓解不佳的患者中,用于治疗强直阵挛性癫痫发作。在日本,共陈诉了7例使用左乙拉西坦相关的急性肾衰竭病例。在这些病例中,2例病例的因果干系无法排除。基于日本和其他国度陈诉的病例,公司的焦点数据表(CCDS)已经进行了更新。在研究了现有证据及听取专家发起后,MHLW/PMDA得出结论:有须要对说明书进行修订。

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