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2017年01月03日

药品不良反响信息通报(第73期) 關注睾酮藥品的心血管事件風險

 

編者按:

  藥品不良反應信息通報制度是我國藥品監督管理部門爲保障公衆用藥宁静而创建的一項制度。《藥品不良反應信息通報》面向社會公開發布,對推動我國藥品不良反應監測事情,保障廣大人民群衆用藥宁静起了積極作用。
  《藥品不良反應信息通報》國外信息版主要介紹有關國家藥品監督管理部門發布的最新宁静性信息,阐发宁静性信息發布的配景及相關技術資料,同時參考通報品種在我國臨床使用情況,評估其在我國的效益/風險。發布《藥品不良反應信息通報》國外信息版旨在讓廣大人民群衆,尤其是醫務事情者,全面了解和掌握國際最新藥品不良反應監測信息,低落或制止嚴重不良反應的重複發生,從而爲保障公衆用藥宁静築起一道有效屏障。
  本期通報品種爲睾酮藥品,此類藥品爲外源性的類固醇激素,用于補充男性體內缺乏的睾酮。近年國外藥政部門多次發布消息,提醒此類産品存在心血管風險。爲使醫務事情者、藥品生産經營企業以及公衆了解這類藥品的宁静性問題,低落用藥風險,特通報此類品種。

關注睾酮藥品的心血管事件風險

  睾酮是維持男性生長發育和雄性特征的一種非常重要的激素。在性腺機能減退男性中,睾酮水平異常偏低,影響了正常的性發育。睾酮藥品通過彌補體內缺乏的性激素,有助于恢複男性正常的睾酮水平,以確保男性正常的性發育、成熟。
  目前,我國上市的睾酮藥品包罗甲睾酮片、丙酸睾酮注射液、十一酸睾酮膠丸、十一酸睾酮注射液、十一酸睾酮軟膠囊、睾酮貼劑等。其中甲睾酮片、丙酸睾酮注射液爲《國家根本藥物目錄(2012年版)》品種。

  一、國外監管部門發布的關于睾酮藥品的宁静性信息

  2014年以來,美國食品藥品監督管理局(FDA)、歐洲藥品管理局(EMA)、加拿大衛生部等國外監管機構,相繼發布了關于睾酮藥品的宁静性信息,主要涉及到與心血管方面相關的可能風險。
  FDA在2014年1月開始評估睾酮藥品治療與心血管風險之間的關聯性,該評估以兩項表明睾酮藥品增加心血管風險的獨立研究【1,2】爲基礎。2014年6月,FDA發布信息,要求在說明書警告和注意事項中参加靜脈血栓風險。2015年3月,FDA發布更新信息,認爲使用睾酮藥品發生卒中、心髒病發作和死亡的風險增高,要求睾酮制造商在産品說明書上詳細說明適應症以及尚未在高齡所致睾酮水平低落的治療中證實這些藥物的獲益和宁静性,同時還要求在說明書不良反應項和注意事項中添加“服用睾酮的患者心髒病發作和卒中風險可能增加”的相關信息等。2016年10月,FDA再次發布消息,要求在說明書警告以及藥物濫用和依賴部分中参加新的信息,警示濫用睾酮藥品所導致的嚴重不良反應,通常包罗心髒病發作、心力衰竭、卒中、抑郁、敵對、攻擊性、肝毒性和男性不育症等。
  同樣基于上述發表的兩項研究,EMA在2014年4月開始對睾酮藥品進行評估,關注對心髒的不良反應。2014年11月,EMA在歐盟範圍內完成了對睾酮藥品的評估,並得出結論:沒有一致證據表明體內缺乏睾酮男性在使用睾酮藥品時可增加心髒問題風險,建議該類藥物可繼續用于其獲准的適應症,並要求制藥廠商更新說明書,修改警告和注意事項。
  2014年7月,加拿大衛生部做出評估:使用睾酮藥品可能與潛在危及生命的心血管危險相關。加拿大衛生部完成的一項宁静性回顧研究發現,越來越多的證據提示應用睾酮替代藥品可出現嚴重和可能危及生命的心髒和血管問題,如心髒病發作、卒中、肺或下肢血栓、心律失常或加重其水平。這些證據來源于已發布文獻和國內外藥品監管機構收集案例。加拿大衛生部要求制藥廠商修訂産品說明書以提示該風險。

  二、 关于睾酮药品的不良反响监测情况

  1. 国内药品不良反响数据库情况
  2004年1月1日至2016年5月31日,國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫檢索到睾酮藥品病例報告311例,其中嚴重報告28例,占比9.00%,無死亡病例。不良反應主要累及胃腸損害(20.86%)、皮膚及其附件損害(17.01%)、全身性損害(10.43%)等。其中涉及到心血管系統損害病例報告數占總報告的5.47%,不良反應主要表現爲心悸、高血壓、心律失常、心力衰竭等。未收到國外關注的心髒病發作、腦卒中、靜脈血栓等不良反應病例報告。
  2. WHO药品不良反响数据库情况
  以睾酮的英文名稱“testosterone”檢索WHO藥品不良反應數據庫,截止到2016年5月31日,共檢索到睾酮藥品的不良反應報告22135例,不良反應表現42987例次。主要累及系統爲全身性損害、生殖系統損害、精神疾病等。主要不良反應表現爲藥物無效(2139例次)、睾酮低落(2095例次)、心肌梗塞(1727例次)、疼痛(1497例次)、腦卒中(1059例次)、注射部位反應(1009例次)、栓塞(997例次)、情緒不穩(997例次)、深靜脈血栓形成(898例次)等。國外關注的心肌梗塞、腦卒中、靜脈血栓等風險例次排名位居前列。
  3.國內文獻情況
  檢索中國知網文獻數據庫,涉及睾酮藥品宁静性文獻43篇,不良反應主要表現爲紅細胞壓積升高、血紅卵白升高、血清前列素特異抗原升高、痤瘡、肝腎損害、肝功異常、下肢水腫、惡心、胃部不適、頭暈、頭痛、潮紅、牙龈增生、體重增加、血壓升高、多毛等。未發現心血管風險事件的報道。

  三、建議

  1.醫務人員應關注睾酮藥品的心髒病發作、卒中和死亡等風險,治療過程中加強睾酮激素水平的檢測,如發現相關藥品不良反應及時上報。
  2.患者在使用睾酮藥品過程中,當出現胸痛、呼吸仓促或呼吸困難、身體部分或一側虛弱、口齒不清等症狀時,請立即就醫。
  3.藥品生産企業應當加強不良反應監測,並及時將相關宁静性信息傳達給醫務人員和患者。

參考文獻

  1.Vigen R, O'Donnell CI, Baron AE, et al. Association of testosterone therapy with mortality, myocardial infarction, and stroke in men with low testosterone levels. JAMA. 2013;310(17):1829-1836.
  2. Finkle WD, Greenland S, Ridgeway GK, Adams JL, Frasco MA, et al. (2014) Increased Risk of Non-Fatal Myocardial Infarction Following Testosterone Therapy Prescription in Men. PLoS ONE 9(1): e85805. doi:10.1371/journal.pone.0085805.

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